《梵蒂岡的陰影》是一款驚悚風格的冒險游戲，靈感來源于英國小說家大衛·耶洛普的銷暢書《以上帝之名》(In Gods Name)。

《以上帝之名》的副標題是“教皇約翰?保羅一世謀殺案調查”，這本書試圖通過對教皇死亡的調查揭露梵蒂岡的腐化。1978年9月29日，約翰?保羅一世在睡夢中死去，此時距他擔任教皇僅僅33天時間。梵蒂岡的聲明說，65歲的教皇可能因心臟病突發而逝世。然而，為證實死因必要的尸體解剖卻沒有進行。這個不確定的診斷，以及隨后官方發表的前后矛盾的聲明，讓很多人認為教宗可能死于謀殺。耶洛普認為，教皇的死與他下令追查梵蒂岡銀行洗錢事件有關。

《梵蒂岡的陰影》就取材于類似背景下。游戲的主角名為詹姆斯·墨菲，曾是羅馬教堂的神父，在與教堂解除關系后成為一名醫生。詹姆斯性格友好內向，主張和平與正義，對宗教表現出歧視甚至極端厭惡，這也是他“轉職”的最主要原因。38歲的詹姆斯現居住于芝加哥，能流暢地使用意大利語及英語交流。

在故事之初，詹姆斯收到了其朋友克里斯多弗羅打來的求助電話，進而卷入了一宗神秘案件之中，詹姆斯和克里斯多弗羅成為的犧牲品，案件顯然與羅馬教廷有關，但能證實他們無辜的重要資料卻不翼而飛。在尋找真相的過程中，詹姆斯將遇到更多危險的角色和事件，包括一些難以解釋的超自然現象。